Криоперенос эмбриона

Фармакологические свойства препарата Дивигель

Гель на спиртовой основе, содержащий эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол) — синтетический аналог эндогенного эстрадиола человека с аналогичными биологическими эффектами.
Действие Дивигеля аналогично действию эстрогенов при пероральном применении: компенсирует дефицит эстрогенов, уменьшая выраженность нарушений, обусловленных менопаузой и овариоэктомией.
При последовательном применении Дивигеля и прогестагена у 80–90% женщин отмечают регулярные менструальноподобные кровотечения средней продолжительностью 5–6 дней, которые начинаются обычно в течение 1–7 дней после последнего приема прогестагена. Кровотечения прорыва и/или незначительные кровянистые выделения возникают во время лечения приблизительно у 4–5% женщин. Аменорею в первый год лечения отмечают у 3–5% женщин. Трансдермальное применение эстрадиола в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом способствует снижению уровня общего ХС без изменения соотношения ХС/ЛПВП. Эффективность Дивигеля в коррекции снижения плотности костной ткани в постменопаузальный период такая же, как и при применении пероральных эстрогенных препаратов.
При нанесении геля на кожу спирт испаряется и эстрадиол быстро адсорбируется, поступая в системный кровоток. Нанесение Дивигеля на поверхность кожи площадью 200 или 400 см2 (приблизительно соответствует площади одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола, однако если Дивигель наносят на большую поверхность кожи, степень всасывания может изменяться. Некоторое количество эстрадиола накапливается в подкожной жировой клетчатке, откуда постепенно высвобождается в кровь. Трансдермальное применение позволяет избежать пресистемного метаболизма препарата при его первичном прохождении через печень, по этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля выражены значительно меньше, чем при приеме эстрогенов внутрь.
Максимальная концентрация в плазме крови при трансдермальном применении эстрадиола в дозе 1 мг составляет приблизительно 157 пкмоль/л, средняя концентрация в междозовом интервале — 112 пкмоль/л, минимальная концентрация — 82 пкмоль/л. Относительная биодоступность эстрадиола при применении в форме Дивигеля составляет 82% по сравнению с эквивалентной дозой эстрадиола валерата при пероральном применении.

Инструкция по применению Дивигеля (Способ и дозировка)

Трансдермальный препарат Дивигель — это средство, которое допускается использовать для длительной и циклической терапии.

Стандартная стартовая доза составляет 1 мг эстрадиола в сутки, что соответствует 1 грамму геля, однако, начальная доза может быть и несколько иной в зависимости от выраженности симптомов.

После двух-трех курсов терапии с использованием Дивигеля начальная доза может быть изменена в зависимости от того, как меняется клиническая картина у конкретной пациентки.

Оптимальная доза препарата подбирается индивидуально и составляет, как правило, от 0,5 до 1,5 мг эстрадиола в сутки.

Решение о том, с какого дня цикла следует начинать прием, также принимает врач.

Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой в период лечения препаратом дополнительно назначаются гестагенные препараты. Их принимают от 10 до 12 дней в каждый цикл.

После прохождения курса применения гестогена у пациентки должно пройти менструальноподобное кровотечение. Если же у женщины отмечаются внеочередные или затяжные маточные кровотечения, требуется установить причину их происхождения.

Следует помнить, что в постменопаузальном периоде длительность одного менструального цикла может быть увеличена до трех месяцев.

Инструкция по применению Дивигеля рекомендует наносить препарат на чистую кожу в области нижней части передней стенки живота, поясницы, плеч, предплечий или же поочередно на каждую из ягодиц один раз в день, желательно в одно и то же время. При этом места нанесения следует ежедневно чередовать.

Оптимальной считается площадь нанесения, равная площади одной-двух ладоней. После нанесения гелю дают высохнуть в течение нескольких минут (обычно достаточно двух-трех минут).

Место нанесения нельзя мыть и ополаскивать в течение часа.

В тех случаях, когда пациентка забывает наносить гель, рекомендуется провести процедуру сразу же, когда об этом вспомнят, но не позднее, чем в течение 12 часов с момента применения препарата по расписанию.

Если же после пропуска прошло более 12 часов, нанесение препарата откладывают до следующего раза.

Нерегулярное применение Дивигеля (частые пропуски доз) может стать причиной возникновения прорывных менструальнопободных маточных кровотечений.

Применение препарата Дивигель

Дозу препарата устанавливают индивидуально, рекомендуемые дозы — 0,5–1,5 мг/сут, в дальнейшем дозу можно корригировать. Курс лечения циклический или непрерывный. Обычно начальная доза составляет 1 мг эстрадиола (1 г геля) в сутки. При интактной матке рекомендуют проводить циклические курсы с одновременным назначением прогестинов в течение 10–12 дней каждого цикла (для профилактики гиперплазии эндометрия). После курсового применения гестагена должно начаться менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует выяснить причину их возникновения. У пациенток в постменопаузальный период продолжительность цикла может составлять 3 мес.
Суточную дозу Дивигеля втирают в кожу нижней части передней стенки живота либо наносят по очереди на кожу ягодиц на площади размером 1–2 ладони, чередуя правую и левую стороны. После втирания кожа должна просохнуть в течение нескольких минут.

Взаимодействие

Эстрадиол при одновременном приеме с этими лекарственными средствами способен провоцировать:

• повышение эффективности гиполипидемических препаратов;
• ослабление терапевтического эффекта препаратов, содержащих мужские половые гормоны;
• ослабление терапевтического эффекта гипогликемических препаратов;
• ослабление терапевтического эффекта диуретиков;
• ослабление терапевтического эффекта гипотензивных препаратов;
• ослабление терапевтического эффекта антикоагулянтов.

Ускорению метаболизма эстрадиола способствует сочетание препарата с барбитуратами, анксиолитиками, опиоидными (наркотическими) анальгетиками, наркозными средствами, отдельными противоэпилептическими препаратами (например, карбамазепином или фенитоином); препаратами, индуцирующими микросомальные печеночные ферменты; препараты, основным действующим веществом которых является трава зверобоя продырявленного.

К снижению показателей уровня эстрадиола в крови приводит использование Дивигеля в сочетании с фенилбутазоном и отдельными антибиотиками (рифампицином, невирапином, ампициллином и т.д.). Это связано с изменениями кишечной микрофлоры.

Более выраженного эффекта от применения эстрадиола можно добиться, принимая его одновременно с препаратами фолиевой кислоты и препаратами щитовидной железы.

Фармакологическое действие

Дивигель относится к категории лекарственных препаратов, которые применяются для коррекции нарушений, обусловленных наступлением климакса, и оказывает на организм выраженное эстрогенное действие.

Терапевтический эффект от его применения определяется активностью эстрадиола, — эстрогенного средства, идентичного по своим свойствам, химическим, биологическим и фармакологическим показателям эндогенному эстрадиолу, который вырабатывается в организме женщины фолликулярным аппаратом яичников, начиная с момента появления первого менструального кровотечения и вплоть до климакса.

Согласно принятой классификации лекарственных средств, эстрадиол принадлежит к фармакологическим группам:

• Эстрогены, гестагены; их антагонисты и гомологи.
• Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов.

Действие вещества направлено на компенсацию дефицита женских половых гормонов и стимулирование активности эстрогеновых рецепторов, локализованных в клетках-мишенях.

Побочные действия

В ряде случаев Дивигель может стать причиной развития нежелательных побочных реакций.

Нарушения функции центральной и периферической нервной системы выражаются в виде:

• головных болей;
• приступов мигрени;
• головокружений;
• депрессивных состояний;
• хореического гиперкинеза (хореи).

Нарушения со стороны функции сердца и сосудистой системы выражаются в виде:

• повышения показателей артериального давления;
• тромбофлебита.

Пищеварительная система чаще всего реагирует на использование препарата:

• тошнотой;
• рвотой;
• желудочными коликами;
• метеоризмом;
• болезненными ощущениями в эпигастральной области.

Со стороны репродуктивной системы не исключены:

• кровотечения из влагалища, которые носят беспорядочный характер (метроррагия);
• скудные вагинальные выделения;
• разрастание лейомиомы (фибромиомы) матки;
• чрезмерное разрастание эндометрия (отмечается, как правило, если Дивигель не дополняют назначением прогестерона);
• рак тела матки (как правило, развивается у женщин с интактной маткой после наступления климакса);
• синдром склеротических яичников (при длительном использовании препарата);
• изменение либидо.

Нарушения со стороны эндокринной системы проявляются такими симптомами, как:

• нагрубание, повышение напряжения и/или увеличение размеров грудных желез;
• набор лишнего веса;
• снижение показателей толерантности к углеводам.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы проявляются:

• холестатической желтухой;
• холелитиазом (желчнокаменной болезнью);
• приступами порфириновой болезни.

Со стороны водно-солевого баланса возможны задержка натрия и кальция и воды, что в свою очередь при длительном применении Дивигеля провоцирует развитие у пациентки отеков.

Поскольку гель используется как наружное средство, в месте его нанесения у некоторых пациенток могут появляться симптомы аллергии: сыпь, повышенная раздраженность и гиперемия кожного покрова, контактный дерматит.

К прочим побочным симптомам относят нарушения зрения, выражающиеся в виде изменения его кривизны, образование хлоазм, меланодермию (меланоз кожи), вагинальный кандидоз.

Противопоказания

Противопоказаниями к назначению трансдермального геля являются:

• гиперчувствительность к эстрадиолу и/или к какому-то из входящих в состав препарата вспомогательных компонентов;
• диагностированный, предполагаемый или отмеченный в анамнезе рак молочной железы;
• диагностированные, предполагаемые или отмеченные в анамнезе злокачественные эстрогензависимые новообразования в яичниках, матке или эндометрии;
• наличие доброкачественных новообразований в области органов половой системы и/или грудных желез (например, миома матки) у женщин моложе 60 лет;
• маточные кровотечения неясной природы происхождения, а также предрасположенность к ним;
• гиперпластические процессы эндометрия;
• гипофизарные опухоли;
• диффузные заболевания соединительной ткани;
• наличие у женщины заболеваний половых органов, носящих воспалительный характер (например сальпингоофорит или эндометрит);
• характеризующаяся повышением концентрации эстрогенов фаза климакса;
• тромбоэмболические заболевания вен, носящие спонтанный характер (в том числе заболевания, отмеченные в анамнезе);
• патологии, сопровождающиеся тромбообразованием в глубоких венах (также в тех случаях, когда эти патологии отмечены в анамнезе);
• тромбофлебит (в том числе в острой форме, в том числе в анамнезе);
• врожденные патологии, характеризующиеся повышенным уровнем билирубина в крови (в том числе простая семейная холемия, энзимопатическая желтуха, синдром Ротора);
• наличие опухолей в печени (например, гемангиома или рак печени);
• патологии, связанные с нарушением мозгового кровообращения (например, ишемический или геморрагический инсульт);
• серповидноклеточная анемия;
• патологии, обусловленные нарушением жирового обмена;
• сахарный диабет, в том числе диабет, осложненный ретинопатией и/или ангиопатией;
• внутрипеченочный холестаз (холестатическая желтуха) и/или выраженный холестатический зуд (в том числе усиленные предшествующей беременностью или приемом стероидных лекарственных препаратов);
• заболевания среднего уха, обусловленные патологическим разрастанием кости в нем (в том числе их обострение в период беременности).

С особой осторожностью Дивигель назначают пациенткам, у которых отмечаются:

• бронхиальная астма;
• приступы мигрень;
• эпилептические припадки;
• устойчиво повышенное артериальное давление;
• сердечная, печеночная и/или почечная недостаточность;
• ишемическая болезнь сердца;
• отечный синдром;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• порфириновая болезнь.

Показания к применению

Дивигель рекомендован к использованию при проведении заместительной гормональной терапии пациенткам с симптомами эстрогенной недостаточности различной природы происхождения.

Препарат применяют для лечения климактерического синдрома, развившегося вследствие:

• естественного угасания организма и наступления менопаузы;
• хирургической менопаузы, включая менопаузу после овариэктомии (операции по удалению одного или сразу обоих яичников) или лучевой кастрации.

Также Дивигель показан в качестве профилактического средства для предупреждения развития остеопороза в постклимактерическом периоде и в качестве поддерживающего беременность и ее нормальное течение средства при ЭКО.

Последнее обусловлено тем, что проведение процедуры экстракорпорального оплодотворения подразумевает необходимость гормонального стимулирования функции яичников. Это приводит в свою очередь к изменению гормонального фона организма женщины и оказывает влияние на течение беременности.

Чтобы течение беременности проходило без осложнений, пациентке прописывают препараты гормонов: Дюфастон, Прогинова, трансдермальный пластырь “Климара”, Дивигель, а также инъекции прогестерона (в случае, если его концентрация в крови падает).

Дивигель назначается строго индивидуально в дозировке, подобранной лечащим врачом в клинике, в которой проводилась процедура оплодотворения.

Перед проведением процедуры экстракорпорального оплодотворения начинать применение препарата рекомендуется примерно за пару недель до переноса эмбриона в полость матки, после чего гель продолжают наносить еще на протяжении нескольких недель.

Как и прогестерон, эстрадиол является крайне важным для наступления беременности гормоном. При беременности, наступившей естественным путем, он, как правило, вырабатывается организмом в нормальных количествах.

При ЭКО необходимый уровень эстрадиола (5-10 тысяч пикомоль/л) поддерживают при помощи различных гормональных препаратов.

При наступлении беременности Дивигель прекращают принимать постепенно. Это связано с тем, что резкая отмена грозит самопроизвольным выкидышем.

Препарат рекомендован к использованию и женщинам, планирующим беременность. Однако Дивигель при планировании беременности может быть назначен только женщинам, у которых диагностирована гипоплазия эндометрия, то есть внутренняя слизистая оболочка матки истончена.

Трансдермальный гель применяется и для стимуляции овуляции. В отдельных случаях целесообразно назначение одновременно Дивигеля и Прогиновы. Схему лечения подбирает лечащий врач, исходя из индивидуальных особенностей организма пациентки.

Взаимодействия препарата Дивигель

Эстрогены снижают эффективность гипотензивных, антидиабетических средств и антикоагулянтов. Барбитураты, карбамазепин, рифампицин, гризеофульвин и другие активаторы микросомальных ферментов печени снижают уровень эстрадиола в плазме крови. Ритонавир и нелфинавир при одновременном применении с эстрогенами могут оказывать индуцирующий эффект. Препараты зверобоя продырявленного способны усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. В связи с отсутствием эффекта первичного прохождения через печень при использовании трансдермальных средств влияние индукторов печеночных ферментов на метаболизм менее выражено.

Противопоказания к применению препарата Дивигель

Диагностированный, предполагаемый или перенесенный рак молочной железы; диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые опухоли (например рак эндометрия); влагалищные кровотечения неустановленной этиологии; нелеченая гиперплазия эндометрия; тромбоз и тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) в течение последних 2 лет, повторная тромбоэмболия в анамнезе; острые или хронические заболевания печени (в том числе в анамнезе) при изменении показателей функциональных печеночных проб; повышенная чувствительность к компонентам препарата; период беременности и кормления грудью; порфирия.

Особые указания по применению препарата Дивигель

Перед началом или возобновлением заместительной гормональной терапии необходимо провести полное медицинское обследование пациентки (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения следует проводить периодические контрольные обследования, объем которых (включая маммографию) определяется индивидуально.
Дивигель нельзя наносить на кожу в области груди (особенно на молочные железы), лица, промежности, а также на поврежденную кожу. Избегать попадания геля в глаза. После нанесения препарата следует тщательно вымыть руки.
Если пациентка пропустила время нанесения геля, применять его можно лишь в первые 12 ч после пропуска, если в это время гель не нанесли, следует пропустить применение препарата и следующую дозу нанести по расписанию. Необходимо помнить, что во время таких пропусков у пациентки могут появиться кровянистые выделения.
Тщательного наблюдения в период лечения эстрогенами требуют пациентки с эндометриозом, гиперплазией эндометрия, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нарушением мозгового кровообращения, тромбоэмболией в анамнезе, явлениями гиперкоагуляции, АГ (артериальная гипертензия), раком молочной железы в семейном анамнезе, нарушениями функции печени или почек, порфирией, лейомиомой матки, эпилепсией, БА, сахарным диабетом, отосклерозом и рассеянным склерозом, холелитиазом, системной красной волчанкой.
Следует немедленно отменить препарат при развитии нарушения функции печени (в том числе желтухи), выраженном повышении АД, приступах мигренеподобной головной боли, наступлении беременности.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Дивигель, синтетический 17-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней — в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез и-РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желёз, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин; транскортин; трансферрин; глобулин, связывающий половые гомоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин K-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и др. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина, повышает концентрацию триглицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин вазомоторной и терморегулирующей нестабильностью («приливы» крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приёма внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии — к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени ещё не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в том числе ренина), что приводит к повышению артериального давления (АД).

Особые указания

Перед тем, как применять Дивигель, рекомендуется собрать максимально полные сведения о перенесенных ранее пациенткой заболеваниях, наличии семейных заболеваний, истории развития текущего заболевания и предшествовавших ему условиях и т.д..

Для выявления противопоказаний и с целью соблюдения всех перечисленных в инструкции предостережений и рекомендаций необходимо проведение медицинского обследования пациентки, включающего исследование органов малого таза и грудных желез.

Регулярные обследования рекомендуется проводить и в течение всего курса лечения. Их частота и методы в каждом конкретном случае индивидуальны и определяются лечащим врачом.

Следует избегать случайного контакта геля с глазами. После его нанесения на кожу рекомендуется сразу же тщательно вымыть руки с мылом.

Опыт применения препарата у женщин, которым более 65 лет, отсутствует. Однако существует ряд доказательств, что у женщин, принадлежащих к этой возрастной группе в начале курса лечения и на всем его протяжении существенно повышается вероятность развития деменции.

Дивигель не следует наносить кожу молочных желез, лица, области гениталий, а также на те участки кожи, на которых имеются признаки раздражения.

Дивигель и овуляция: препарат может тормозить процессы роста и созревания фолликулов, а также нарушать овуляцию. Это обусловлено тонкой регуляцией выработки фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, которые стимулируют функцию яичников.

Синтез этих гормонов полностью зависит от концентрации эстрогенов в крови и при поступлении последних извне может существенно нарушаться

По этой причине при планируемой беременности Дивигель назначают с особой осторожностью

Препарат не является контрацептивом поэтому, используя его, следует применять надлежащие противозачаточные средства.

Гель не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами.